Praėjus daug metų po susidūrimo su Van Helsingu, Drakula vėl išsilaipino Vitbyje, Anglijoje. Vitbio piliečiai kreipėsi pagalbos į vampyrų medžiotoją profesorių Van Helsingą. Ar Van Helsingas nugalės Drakulą, kol jis pavers visus gyventojus vampyrais?
Žaidime „Drakula prieš Van Helsingą“ kiekvienas žaidėjas valdo vieną iš pagrindinių veikėjų. Van Helsingas turi pašalinti visus Drakulos gyvybės taškus, kad laimėtų, bet jei Drakula pirmiausia paverčia visus keturis tos pačios apygardos gyventojus vampyrais, Drakula laimi.
Žaidimas trunka daugiausia penkis raundus. Kiekvieną raundą žaidėjai žaidžia paeiliui (pradedant nuo Drakulos), traukdami kortą, tada išmesdami tą kortą arba pakeisdami ją viena iš penkių kortų ant lentynos, kad suaktyvintų išmestos kortos gebėjimą. Kortos būna aštuonių tipų, kiekviena su savo poveikiu. Užuot traukęs (ir išmetęs) kortą, žaidėjas gali paprašyti raundo pabaigos. Norint pasirinkti šį veiksmą, išmetimo krūvoje turi būti bent šešios kortos. Priešininkui sužaidus vieną paskutinį ėjimą, raundas baigiasi; kitu atveju raundas baigiasi, kai kaladė tuščia.
Raundo pabaigoje žaidėjai palygina penkias kortas ant savo lentynos. Kiekviena korta atitinka vieną iš penkių apygardų ant žaidimo lentos. Jei Drakula turi didesnės vertės kortą, vienas iš žmonių šiame rajone paverčiamas vampyru; jei Van Helsingas yra aukštesnis, Drakula praranda sveikatos tašką. Jei įvykdoma viena iš žaidimą laiminčių sąlygų, žaidimas baigiasi iš karto.